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图来源于网络
随着社会变迁，我国35岁及以上育龄妇女的占比正逐年增加，晚婚晚育与不孕不育的增加趋势高度重合。过早的性生活、反复性流产，以及各种妇科疾病，加剧了不孕不育现象的发生。目前，我国育龄夫妇的不孕不育率已经攀升至约12%-18%，给社会造成了不小的困扰和负担。
子宫内膜作为胚胎发育的“土壤”，其厚度和容受性对胚胎的着床和妊娠的维持至关重要。从病理上来讲，子宫因素性不孕已经变得越来越普遍。有一种常见而复杂的妇科疾病叫做Asherman 综合征，所指的就是由于子宫内膜损伤、刮宫术和子宫内膜炎等原因，导致子宫内膜基底层破坏，子宫内膜干/祖细胞数量减少，从而致使子宫内膜组织再生障碍，常引发宫腔粘连，主要表现为复发性流产(RPL)、月经过少、闭经和不孕。
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再生医学的出现，为不孕不育人群带来了新的希望。通过促进子宫内膜再生，修复子宫内膜组织损伤，能够大大提高受孕率。虽然干细胞已经被证明是有效的潜力疗法，但存在一定的细胞分化和基因改变的风险，并未得到大规模的推广应用。
类器官—新型再生技术
利用干细胞直接诱导生成的三维组织，也叫做微器官或者类器官。具有更高的保真度、扩展能力和维持细胞稳定性的能力。这种特性使类器官在再生医学领域拥有前景广阔的发展潜力。在此次研究中，宁夏医科大学总医院的刘丹导师和张慧星医生所在的团队与创芯国际联合下，利用这种再生技术来修复子宫内膜，并大获成功。该团队成功建立了小鼠子宫内膜来源的类器官 (EMO)，并证实该类器官与小鼠子宫内膜原组织表达高度一致，且具有干细胞特性及扩增能力。利用宫腔粘连（IUA）模型小鼠模型，证实成熟类器官可以促进IUA小鼠子宫内膜的修复与再生，且移植后的IUA小鼠受孕能力繁殖明显得到改善。这一结果充分证明宫腔粘连小鼠的组织损伤可以通过类器官移植来获得有效的修复。这项研究为组织的损伤修复与再生奠定了扎实的前期基础，提供了可喜的前景，证实了类器官技术有望在再生医学上发挥更大作用。
从获取小鼠子宫，到类器官的培养与建立、培养基的优化、移植条件的深入探索，很多看似简单的操作，都需要足够细致和耐心的操作，才能取得最佳结果。星光不负赶路人，该团队最终培养出与原有组织结构保持高度一致，且能通过雌激素和孕激素调节信号模拟子宫内膜增长和分泌功能的类器官。同时，在这个进程中她发现烟酰胺等生长因子对维持细胞的新陈代谢和完整性，起到了至关重要的作用，一旦缺失，将会影响类器官的生长与分化。
图 IUA损伤和类器官移植组织学评价
图 IUA小鼠类器官移植后不同周数的免疫组化
子宫内膜类器官(EMO)培养成功后，下一步的工作就是建立宫腔粘连（Intrauterine Adhesions, IUA）模型小鼠。将6-8周的小鼠机械刮宫，使其形成IUA小鼠模型，并通过组织学与透射电镜检验造模进行评价。接着，把试验小鼠分为IUA小鼠组与IUA小鼠类器官移植组，分别于第1、2、3、4周观察再生情况。研究发现，在移植4周以后，可以很明显地观察到移植组的修复能力远高于非移植组。值得强调的是，移植物的血管化是将其成功整合到宿主组织中的关键决定因素，其中VEGF作为血管内皮生长因子，对于损伤小鼠的子宫内膜上皮化，起到重要的促进作用。在这个过程中，移植的类器官不仅作为物理屏障，可阻断子宫的继续粘附，还可以分泌细胞因子和信号分子，调节免疫应答，加速伤口愈合，促进子宫恢复。
图 IUA小鼠的EMOs移植后生殖结局
最有力的证据来源于小鼠实验的生殖结局。4只类器官移植 IUA小鼠与4只未移植 IUA小鼠相比较，未移植 IUA小鼠无法受孕，类器官移植 IUA小鼠成功受孕且胚胎数可达 8 个。该结果无疑为类器官应用于损伤修复与再生提供了巨大的应用前景。
该成果被刊载于SCI期刊《International Journal of Biological Sciences》，影响因子：10.75。
许多慢性疾病的发生，究其原因是局部组织的微损伤导致，从而产生慢性炎症、过敏反应和组织损伤，最终导致功能的丧失。而类器官应用的出现，为解决再生难题提供了临床新思路，有望解决再生医学中的瓶颈与困扰，为再生医学及转化医学的发展提供更好的应用前景！