Message Board
近日，创芯首席科学家邓初夏教授团队在Advanced Science上发表了题为Patient-Derived Organoids Can Guide Personalized-Therapies for Patients with Advanced Breast Cancer的乳腺癌类器官最新研究进展。
该研究团队从经过多种治疗状态、疾病阶段及乳腺癌分子亚型的肿瘤组织中生成了一个乳腺癌类器官生物库，总体成功率可高达75%。
研究发现，即使是从经过多线治疗的乳腺癌中建立的PDO，也能够在一定程度上保留其原发肿瘤的组织学和遗传特征，且原肿瘤的临床治疗反应也可以很好地保留在它们的PDO药敏结果中。通过类器官药敏结果与临床疗效的一致性观察结果发现，二者具有良好的一致性，准确率可达76.67%。多个案例显示，通过PDO模型，可以很好的预测及指导晚期多重耐药及转移性乳腺癌临床个体化药物治疗。因此，PDO不仅可以作为更广泛癌症研究的临床前模型，还可以为晚期疾病患者提供个性化的治疗建议。
1、患者来源的乳腺癌类器官的建立
在本研究中，研究者从医院接受治疗的125名女性患者中获得了总共132份乳腺癌组织并从中建立了99个器官（包括原发性肿瘤、耐药性和转移性乳腺癌），总体成功率为75%（图1，A）。
图1 Establishinga biobank of breast cancer organoids for preclinical study
2、乳腺癌PDO概括了来源肿瘤的组织病理学和遗传特征
研究者通过H&E染色及免疫组化以比较类器官和原始肿瘤的形态特征及组织病理学特征。研究发现，从经过药物治疗的肿瘤中建立的类器官以及从未经治疗的肿瘤中建立的PDO继承了其亲本肿瘤组织的组织学特征，包括生长模式以及细胞和核异型性（图1C）。免疫组织化学染色结果表明，乳腺癌标志物的表达模式在经过药物治疗和未治疗的肿瘤来源的类器官中均得到良好保存（图1C；）。
除了进行组织病理学的鉴定，研究者还通过WES进行基因组特征分析。结果表明，亲本肿瘤的DNA拷贝数丢失和增加通常保留在整个基因组中的乳腺癌类器官中；亲本肿瘤和类器官中的SNV基因比较发现，在原发肿瘤中发现的选定癌症相关基因中有82.1%保留在类器官中（图2C）。
图2 Breast cancer organoids recapitulate the genetic characterization ofparental tumors.
3、乳腺癌PDO中的药物敏感性筛选及疗效预测
为了评估乳腺癌类器官作为评估患者肿瘤药物反应作用，研究者通过对76个乳腺癌类器官进行了药物敏感性筛选。PDO药物表型分析显示PDO对药物治疗的反应存在显着差异（图3A、B；）。乳腺癌PDO始终对福美坦和卡铂耐药，但通常对米托蒽醌、表柔比星和多柔比星治疗敏感。
图3 Breast cancer organoids serve as a platform for preclinical drugscreening.
为了进一步了解微管靶向药物的作用机制对于确定这些药物在乳腺癌中的应用和提高整体临床疗效。研究者使用六种微管靶向药物对57个乳腺癌类器官进行了RNA测序，以评估它们的转录谱。研究发现富含微管靶向药物敏感反应特征的患者比耐药组具有显着更高的无远处复发生存率（图4C）。
图4 The microtubule-targeting drug-sensitive response signature derivedfrom PDOs predicts breast cancer patients with an improved responseto adjuvant chemotherapy
为了确定PDO药物表型是否可以代表患者以前的药物反应，研究者追溯了35例患者病例，并获得了明确的回顾性数据。结果表明，PDO药物敏感性结果与临床结果高度相关（p= 0.00009824），AUC为80.10%（95%CI，69.70–90.50%），准确率为76.67%（95%CI，65.00–86.67%），敏感性（95%CI，41.12-94.12%）82.5%和特异性（95%CI，53.85-100.00%）69.23%。
图5 PDOsretain the previous treatment responses of breast cancer patients
对于具有多重耐药和转移性乳腺癌。研究者使用类器官药敏检测以指导患者的精准治疗，13名患者都表现出可通过类器官药物敏感测试预测临床疗效及治疗反应。
图6 ThePDO platform predicts personalized therapy for patients with advancedbreast cancer.
4、总结
PDO可以保留来源肿瘤的组织学及遗传学特征；且PDO药物敏感性结果在很大程度上与相应患者的临床治疗反应结果一致，准确性达76.67%，PDO是为癌症患者开发新型治疗方法和药物的宝贵平台；同时，PDO可以作为诊断平台来支持和指导晚期乳腺癌的药物治疗。
通过本研究，我们可以发现PDO模型是可以用作伴随诊断工具，以个体化方式预测乳腺癌患者的治疗反应，尤其是针对晚期肿瘤患者。
邓初夏教授的研究团队在过去一年于肿瘤精准医疗领域取得了多项重要研究进展，并相继在多分知名学术期刊如（NatureCommunications）、《先进科学》(AdvancedScience)、《治疗诊断学》（Theranostics）等发表了重要研究成果。澳门大学亦于2021年1月获中国教育部批准建设“精准肿瘤学前沿科学中心”。