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为了探索真实世界中利用患者来源的类器官来预测局部晚期或转移性肺癌用药的可行性，广东省人民医院/广东省肺癌研究所杨衿记教授团队与创芯国际合作，共同开展了一项单中心、回顾性队列研究 Patient-derived organoid s to predict the drug response in locally advanced or metastatic lung cancer: A real-world study 。此次合作中，杨衿记教授团队提供各类型的肺癌标本，由创芯国际团队构建体外类器官模型及通过高通量测序进行验证，并在创芯类器官药物个体化评价体系中进行有效药物精准筛选，后续的用药治疗、疗效评价及临床观察由杨衿记教授临床团队负责完成。
本研究旨在探索将肺癌类器官用于预测抗肿瘤药物疗效的重要意义，并期待通过分析肺癌类器官与来源组织在临床用药、组织学、基因组学、蛋白组学上的一致性，提供更多基于临床的肺癌个体化治疗方案。研究结果表明肺癌患者恶性浆膜腔积液类器官可以用于预测靶向药和化疗药的临床疗效，类器官药敏结果对临床治疗方案的制定具有重要参考价值。近期该研究以POSTER报告的形式收录至今年ASCO（American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会）年会，供临床专家参考学习。
研究背景
肺癌作为我国恶性肿瘤发病率及死亡率排名首位的病种[1]，其精准医学和创新药物疗效的研究任务紧迫而重大。类器官作为体外的3D培养模型，其与来源个体器官拥有高度相似的组织学特征，并能重现该器官的生理功能，从结构和功能上可以很大程度模拟体内肿瘤异质性，因此被视为重要的体外研究模型。肺部肿瘤衍生的肺癌类器官（Lung cancer organoid，LCO）有望成为精准预测抗肿瘤药物临床疗效的体外模型，然而目前肺癌组织和恶性浆膜腔积液（malignant serous effusions，MSE）来源类器官的相关研究却鲜有报道。
前期研究成果表明，MSE来源的LCO保持了来源肿瘤的的基因组特征[2]，本次临床研究在此基础上，进一步利用肺癌组织或MSE构建LCO模型，并通过对比LCO模型与来源样本的病理学和分子学特征验证模型的可靠性。此外，研究还对LCOs进行抗肿瘤药物敏感性试验，以评估其用于肺癌个体化治疗的可行性。
研究方法
研究团队首先收集晚期肺癌患者的组织和恶性积液。然后在实验室中将获得的组织和或积液培养形成LCO，通过比对其与来源样本的病理特征及基因组谱来验证一致性。继而，按照临床诊疗原则对患者进行靶向或化疗药物治疗，同时，根据临床治疗方案，对LCO进行药物敏感性检测。该阶段遵循双盲试验原则，避免LCOs药敏结果对临床治疗决策产生干预。揭盲后分析LCOs药敏结果与临床用药观察，以评估LCOs模型对抗肿瘤药物疗效的预测准确性。此外，研究团队还通过4D 蛋白质组学分析，以分析联合治疗中的分子细节与机制。
图1. 研究思路
结果
本次研究共纳入106名患者，构建了213个肺癌类器官，其中MSE来源LCO的建模成功率为81.4%（131/161）。通过免疫组化验证的LCO与临床样品的病理表型一致率为75%（63/84），证明免疫组化验证在LCO个体化药敏检测中的必要性。在预测肿瘤反应方面，研究团队进行了基于LCOs的靶向治疗药物敏感性试验 (LCO-DST) ，其中，奥希替尼在EGFR突变腺癌中的ROC分析的AUC值达到0.94，P=0.0047。其中有2例晚期肺腺癌患者，一例具有EGFR突变/MET扩增，另一例具有EGFR突变并结合获得性RET融合，这2名患者的基于LCO的药敏试验结果显示，联合靶向治疗（奥希替尼 + 赛沃替尼/卡博替尼）在临床治疗中显示出较高的肿瘤抑制率，且两个方案间存在差异。
后续对EGFR突变和获得性RET融合的患者进行的4D高通量蛋白质组学分析，证明联合用药时caspase 3显著增加，EGFR和RET信号转导通路的下游蛋白下调。
图2. 光镜下的EGFR突变肺腺癌心包积液来源的类器官
结论
来自MSE的LCOs忠实地反映了其原始患者的病理和基因组特征。基于LCOs的药敏试验结果与临床肿瘤反应显示高度一致性。这些结果提示了LCO作为肺癌精准治疗体外模型，帮助患者实现个体化治疗机会，改善生存结局。期待未来能够开展更多的前瞻性研究，进行更深入的探索！